Lipopolysaccharide 처리된 BV2 세포에서 유도된 NO 생성 억제제로서 4-(3-oxo-3-phenylpropyl)morpholin-4-ium chloride 유사체의 합성 및 약리효과 연구

Abstract

중추신경계의 주 면역작용을 담당하는 미세아교세포는 중추신경계 내에서 신경세포 또는 신경섬유의 손상시 활성화되어 신경 세포 손상을 방어하거나 경우에 따라서는 악화시키는 것으로 보고되어 있다. 기존에 우울증 치료제로 사용되어온 fluoxetine이 LPS 처리된 미세아교세포에서 iNOS로부터 NO의 생성을 억제시킨다는 결과로부터 fluoxetine의 구조를 단순화하여 합성한 3-morpholino-1-phenylpropan-1-one 2이 더 나은 NO 억제 효과를 가진다는 것이 밝혀졌다. 본 연구는 뇌의 염증에 관여하여 뇌신경세포를 보호하는 물질을 개발하는 것을 목적으로 fluoxetine의 유사체인 3-morpholino-1-phenylpropan-1-one 2가 미세아교세포의 활성화를 억제한다는 기존 연구의 결과로부터 2의 염산염 형태인 4-(3-oxo-3-phenylpropyl)morpholin-4-ium chloride 3의 유사체를 합성하여 미세아교세포의 활성화 억제를 확인하고자 하였으며 2의 세 부분을 변화시켜 총 35 종의 유사체를 합성하였다. Mannich reaction을 통해 합성한 23 종 중 화합물 6n, heterocyclic amine으로 thiomorpholine이 치환된 화합물 28b의 억제 효과가 각각 55%, 46%로 비교 물질 2에 비교하여 20%, 11% 높게 나타나고 낮은 독성을 가지는 것을 통해 이 두 화합물이 새로운 선도물질이 될 수 있음을 확인하였다.