카나비노이드 수용체-1의 억제제로서 리모나반트의 유사체 합성과 약리효과 연구

Alternative Title
Kim, Hee-yeon
Author(s)
김희연
Alternative Author(s)
Kim, Hee-yeon
Advisor
윤성화
Department
일반대학원 분자과학기술학과
Publisher
The Graduate School, Ajou University
Publication Year
2008-02
Language
kor
Keyword
비만카나비노이드카나비노이드 수용체
Abstract
카나비노이드 수용체의 이름은 마리화나의 주 성분인 δ^(9)-THC (δ^(9)-tetrahydrocannabinol)에서 유래되었으며 크게 카나비노이드 수용체-1과 카나비노이드 수용체-2로 나눌 수 있다. 이 중 카나비노이드 수용체-1은 중추신경계에 많이 분포하고 있고 식욕에 관련되어 있으며 이 수용체를 저해하여 비만 치료제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 최근에 개발된 rimonabant는 중추신경계의 카나비노이드 수용체-1을 저해하여 체중을 감소시키고 식욕을 줄일 뿐 아니라 금연에도 효과가 있음이 연구를 통해 밝혀졌다. 하지만 중추신경계에 작용하여 우울증, 불안증, 불면증 등의 부작용을 나타내기 때문에 일부 우울증 환자에게는 사용을 금지하고 있다.^(27, 28) 실제로 약을 복용한 환자 중 자해하거나 자살을 기도한 사례가 있었으며 이를 이유로 미국 FDA에서는 승인을 불허하였다. 본 연구는 이러한 rimonabant의 부작용은 줄이고 약효가 개선된 약물을 개발하기 위해 oxime 구조를 가지는 rimonabant의 유사체를 합성하고 그 약리효과를 분석하였다. Rimonabant의 오른쪽 부분에 hydrophobic한 구조를 도입하기 위해 ketone 중간체를 합성하고 5가지의 hydroxylamine과 반응하여 oxime 구조의 화합물 6a-e를 합성하였다. 두 번째로 chain의 길이가 길어진 화합물을 합성하여 카나비노이드-1 수용체의 pocket size를 알아보고자 하였다. 중간체 화합물의 ketone기를 aldehyde기로 전환하여 oxime 화합물을 합성하고 이를 14가지 isocyanate와 반응하여 carbamoyl oxime 화합물 10a-n을 합성하였다. 총 19개의 화합물을 in vitro 실험한 결과 rimonabant 대비 50%의 약효를 보이는 화합물 10h를 도출하여 카나비노이드 수용체-1의 pocket에 rimonabant보다 bulky한 분자가 도입될 수 있는 공간이 있음을 확인하였다. In vivo 실험을 통하여 화합물 10h를 비만을 유도한 쥐에 복강 투여하였을 경우 체중 감소율은 rimonabant의 30%이고 식욕 억제율은 rimonabant의 50%임을 확인하였다.
Alternative Abstract
Cannabinoids derive their name from Cannabis sativa (marijuana). Cannabinoid receptors (CB receptors) exist in our body and their two subtypes, cannabinoid receptor-1 (CB1 receptor) and cannabinoid receptor-2 (CB2 receptor), have a difference in location and effect. CB1 receptors are found in high abundance in central nerve system and they have an antagonistic effect on obesity. Rimonabant, the first CB1 receptor blocker, was initially intended as an anti-obesity and smoking-cessation dual-purpose drug. However, it has some side effects such as nausea, dizziness, diarrhea, vomiting, headache and depression. In this July, FDA advisory panel voted not to recommend approval for the product over concerns that the drug may be linked to psychiatric adverse events. Accordingly, Sanofi-aventis withdrew its US marketing application for rimonabant. As a part of program of a developing new anti-obesity agent, we have investigated a series of oxime analogues of rimonabant for the purpose of reducing the CNS side effect while the affinity of an antagonistic CB1 receptor activity is maintained. We successfully synthesized the oxime analogues 6a-e of the CB1 receptor antagonist rimonabant to introduce a hydrophobic moiety from ketone and hydroxylamine compounds. Second, we synthesized the carbamoyl oxime analogues 10a-n of the CB1 receptor antagonist rimonabant to know the pocket size of CB1 receptor. We stretch chain length from aldehyde instead of ketone, hydroxylamine hydrochloride and isocyanate compounds. Among the synthesized compounds, 4-chlorophenyl carbamoyl oxime moiety (10h) showed about an half potency in CB1 receptor inhibition compared to rimonabant. Compound 10h showed the reduction of the body weight and feeding behavior of HF-DIO mice, but the activity was less than rimonabant, 30% for body weight reduction and 50% for appetite reduction.
URI
https://dspace.ajou.ac.kr/handle/2018.oak/6804
Fulltext

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Graduate School of Ajou University > Department of Molecular Science and Technology > 3. Theses(Master)
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