카나비노이드 수용체-1의 억제제로서 리모나반트의 유사체 합성과 약리효과 연구

Abstract

카나비노이드 수용체의 이름은 마리화나의 주 성분인 δ^(9)-THC (δ^(9)-tetrahydrocannabinol)에서 유래되었으며 크게 카나비노이드 수용체-1과 카나비노이드 수용체-2로 나눌 수 있다. 이 중 카나비노이드 수용체-1은 중추신경계에 많이 분포하고 있고 식욕에 관련되어 있으며 이 수용체를 저해하여 비만 치료제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 최근에 개발된 rimonabant는 중추신경계의 카나비노이드 수용체-1을 저해하여 체중을 감소시키고 식욕을 줄일 뿐 아니라 금연에도 효과가 있음이 연구를 통해 밝혀졌다. 하지만 중추신경계에 작용하여 우울증, 불안증, 불면증 등의 부작용을 나타내기 때문에 일부 우울증 환자에게는 사용을 금지하고 있다.^(27, 28) 실제로 약을 복용한 환자 중 자해하거나 자살을 기도한 사례가 있었으며 이를 이유로 미국 FDA에서는 승인을 불허하였다. 본 연구는 이러한 rimonabant의 부작용은 줄이고 약효가 개선된 약물을 개발하기 위해 oxime 구조를 가지는 rimonabant의 유사체를 합성하고 그 약리효과를 분석하였다. Rimonabant의 오른쪽 부분에 hydrophobic한 구조를 도입하기 위해 ketone 중간체를 합성하고 5가지의 hydroxylamine과 반응하여 oxime 구조의 화합물 6a-e를 합성하였다. 두 번째로 chain의 길이가 길어진 화합물을 합성하여 카나비노이드-1 수용체의 pocket size를 알아보고자 하였다. 중간체 화합물의 ketone기를 aldehyde기로 전환하여 oxime 화합물을 합성하고 이를 14가지 isocyanate와 반응하여 carbamoyl oxime 화합물 10a-n을 합성하였다. 총 19개의 화합물을 in vitro 실험한 결과 rimonabant 대비 50%의 약효를 보이는 화합물 10h를 도출하여 카나비노이드 수용체-1의 pocket에 rimonabant보다 bulky한 분자가 도입될 수 있는 공간이 있음을 확인하였다. In vivo 실험을 통하여 화합물 10h를 비만을 유도한 쥐에 복강 투여하였을 경우 체중 감소율은 rimonabant의 30%이고 식욕 억제율은 rimonabant의 50%임을 확인하였다.