미토콘드리아 대사이상에 의한 베타세포 사멸 유도에 TRB3의 역할

Abstract

INS-1 베타세포가 포도당과 지방산에 과도하게 지속적으로 노출되었을 때, 오히려 인슐린의 합성 및 분비와 유전자 발현을 저해하고, 베타세포의 기능이상과 함께 세포 사멸에 이르게 한다. 선행연구에서 TCA cycle의 중간산물을 보충하였을 때, 과도한 포도당과 지방산에 의한 세포사멸을 막았다. 이것은 TCA cyle의 중간산물의 부족이 과도한 포도당과 지방산에 의해 유도되는 glucolipotoxicity에서 어떤 역할을 할 것이라고 추측된다. 베타세포는 특히 포도당이 PC를 통해 TCA cycle로 substrate가 유입되는 anaplerosis의 capacity가 높다고 알려져 있다. 따라서 PC의 inhibitor인 PAA(Phenylacetic acid)와 지방산 대사를 통한 CPT-1의 inhibitor인 Etomoxir를 함께 처리하여, TCA cycle의 중간산물 depletion이 베타세포의 사멸에 어떤 영향을 주는지 분석하였다. 그 결과, HG/PA를 처리한 상태와 비슷하게 세포사멸을 일으켰고, stress와 세포사멸에 관련된 신호전달물질이 발현되는 패턴도 유사하였다. 이 연구의 microarray 분석결과에서 apoptosis의 관련한 유전자 발현 중 특이적으로 TRB3(tribbles homolog 3; trib3)의 발현이 초기부터 크게 증가 되어있는 것을 확인하였다. ER stress에 관련된 signaling pathway에 의한 autophagy 유도에서 key step이 TRB3에 의한 AKT/mTORC1 axis의 저해에 의존한다. cellular homeostasis에서 TRB3의 발현이 CHOP과 ATF4에 의해 조절되는 ER stress에 의한 cell death의 과도함을 줄이는 조절자 역할을 할 수 있다고 알려져 있다. 또한, cAMP와 관련된 유전자와 gluconeogenic 효소 관련 유전자의 발현을 증가시켰다. 그러나 PC는 초기 증가 이후 점차 감소하였다. 이러한 nutrient starvation 초기 단계에 일어나는 stress와 유사한 상태에서 TRB3는 CREB transcription factor의 competitive inhibitor로서 행동하면서 insulin action를 negative하게 조절하거나, 인슐린 저항성의 component 중 하나로 TRB3가 nutrient sensor를 조절 할 것이라는 가능성을 제시하였다.