Beneficial effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on nonalcoholic fatty liver disease

Abstract

비알코올성 지방간 질환 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 간 지방증, 염증 및 섬유화를 특징으로 하는 이질적인 질환으로, 전 세계적으로 공중 보건 분야의 부담과 함께 그 유병률이 크게 증가하고 있다. NAFLD는 현재 주로 유리 지방산 축적과 인슐린 저항성에 의해 유발되는 만성 염증 질환으로 여겨지고 있다. 이 만성 염증은 간세포암종의 발병률과 사망률을 증가시키는 간 섬유화의 진행과 관련이 있다. 피오글리타존 및 비타민 E와 같은 여러 약물이 NAFLD 환자를 치료하기 위해 시도되었지만 NAFLD의 진행을 개선하거나 보호하는 결정적인 약제는 없다. 디펩티딜 펩티다제-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP4) 억제제와 나트륨-포도당 공동수송체 (sodium-glucose cotransporter, SGLT) 2 억제제는 작용 기전이 다르기 때문에 제2형 당뇨 환자에서 흔히 처방되는 혈당강하제로 이들의 조합은 보완적 치료 옵션으로 간주된다. DPP4 억제제와 SGLT2 억제제는 NAFLD의 발병 기전에 중요한 시발점인 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있다. 게다가 최근 이러한 억제제의 혈당강하뿐 아니라 항염증효과도 알려졌다. 따라서 본 연구에서는 NAFLD 진행과 관련하여 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제의 치료 효과를 평가하고 이의 기전에 관여하는 신호 전달 경로를 확인하고자 한다. 7주령의 C57BL/6J 수컷 마우스에 7주 동안 콜린 결핍 및 L-아미노산으로 한정된 고지방 식이 (choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet, CDAHFD)를 먹여 NAFLD를 유도하고, 음성 대조군으로 배정한 마우스에는 표준 식이를 먹였다. 식이 3주차부터 CDAHFD를 먹인 마우스를 디메틸 설폭사이드 (양성 대조군), 제미글립틴 (DPP4 억제제군), 엠파글리플로진 (SGLT2 엑제제군), 그리고 제미글립틴과 엠파글리플로진 (DPP4 억제제 + SGLT2 억제제군)의 4개 군으로 무작위 배정하고, 5주 동안 해당 약제를 투여하였다. 그 후, 혈청 및 간 조직에서 내당능, 중성지방 함량, 지질 산화환원, 전염증성 사이토카인 및 케모카인, 그리고 섬유화 정도를 분석하였다. 또한, RAW 264.7 대식세포에도 이 억제제들과 지질다당류 (lipopolysaccharide, LPS) 를 함께 처리하였다. 그리고 산화 스트레스, 염증 반응 및 세포내 신호전달경로의 변화를 조사하여 이들 억제제의 분자적 작용 기전을 분석하였다. DPP4 억제제와 SGLT2 억제제는 CDAHFD로 유도된 NAFLD 마우스 모델에서 간의 트리글리세리드 축적, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 mRNA 발현, 그리고 섬유화와 관련된 IL-33/Gal-3/TGF-β 축을 개선하였다. 또한, LPS로 자극된 RAW 264.7 세포에 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제를 처리하였을 때도 이러한 항염증 효과를 확인하였고, 이는 IKK/NF-kB, MKK4/JNK, MKK7/JNK, JAK2/STAT1, 그리고 JAK2/STAT3 신호 경로의 하향 조절을 통해 항염증 효과가 있다는 것을 확인하였다. 이 연구는 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제를 단독 또는 병용 투여 시 다양한 세포신호전달경로를 통해 간 지방증, 산화 스트레스, 염증 및 섬유화 전반에 걸쳐 NAFLD의 발달을 개선함을 보여주었다.