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Integrative Genomic Analysis for Patient-Derived Xenograft Model of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
- Author(s)
- 현상엽
- Advisor
- 박대찬
- Department
- 일반대학원 분자과학기술학과
- Publisher
- The Graduate School, Ajou University
- Publication Year
- 2022-08
- Language
- eng
- Keyword
- Bioinformatics; Cancer genomics; Clonal evolution; Molecular subtype; Pancreatic ductal adenocarcinoma; Patient-derived xenograft
- Abstract
- 가장 흔한 췌장암인 pancreatic ductal adenocaricnom (PDAC)는 좋지 않은 예후를 가지는 것으로 알려져 있다. 최근, paitent-derived xenograft (PDX) 모델은 약물 스크리닝 및 역학 연구와 같은 치료 기회를 탐색하는 데 널리 사용되어왔다. 그러나 원발성 종양과 PDX가 동시에 쌍을 이루는 실험 설계에서 수행된 유전체 연구는 거의 없다. PDX 유전체 데이터는 variant allele frequency (VAF), copy number variation 및 유전자 발현과 같은 유전체 특성에 대해 원발성 종양과 PDX간의 차이로 인해 원발성 종양에 대한 제한된 해석을 제공한다. 근본적인 원인은 클론 진화와 PDX 구축 중 종양 미세 환경의 변화로, 이는 환자 조직에 대한 잘못된 통찰력을 제공한다. 이 연구에서는 원발성 종양과 PDX간의 유전체적 차이를 기반으로하는 PDAC의 통합적 이해를 위해 혈액, 원발성 종양 조직 및 PDX 쌍에 대한 whole exome sequencing 및 RNA-seq를 수행했다. 생명정보학 분석은 암 관련 유전자의 VAF가 원발성 종양에 비해 PDX에서 증가하고 copy number가 극적으로 변경되는 것으로 나타났다. 쌍을 이루는 샘플들의 이러한 유전적 변경은 PDX의 동적 클론진화에 대한 강력한 증거이다. In silico 방법으로 클론진화를 추적함으로써, monoclonal과 polyclonal 두 개의 클론집단이 확인되었다. PDX에서 암세포의 이러한 집단적 클론성은 모델 시스템의 적절한 사용과 암세포의 생체 내 진화 잠재력에 대한 귀중한 정보이다. 다음으로, PDX 특이적 아형은 유전자 발현 프로파일링을 기반으로 새로운 세가지 하위 유형들을 PDX-stroma, PDX-basal 및 PDX-classical으로 정의했다. PDX-basal은 이전에 조직에서 보고된 squamous 및 basal-like 아형과 유사한 특성을 갖는 반면 PDX-classical은 pancreatic progenitor 및 classical 아형과 유사하다. 대조적으로, PDX-stoma는 fibroblast 또는 activated-stroma의 특성을 가졌다. 중요한점은, PDX 및 원발성 종양 조직 전사체의 통합 분석을 통해 stoma가 인간 기질 세포로 구성된 새로운 PDX 아형을 식별할 수 있었다는 것이다. 종합하면, 원발성 종양과 다른 PDX의 유전체적 특성은 PDX 구축 동안 클론 진화가 발생함을 입증했으며 PDAC PDX 하위유형 정의는 PDAC에 대한 올바른 통찰력을 제공할 수 있다.
- Alternative Abstract
- Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the most common pancreatic cancer, is characterized by aggressive tumor behavior and a poor prognosis. Recently, patient-derived xenograft (PDX) model has been widely used to explore therapeutic opportunities such as drug screening and mechanistic studies. However, few genomic studies have been performed in a paired experimental design where matched primary tissue and PDX are simultaneously analyzed. Genomic data of PDX alone provide limited interpretation on the biology of primary tumor due to discrepancies between primary tumor and PDX in genomic characteristics such as variant allele frequency (VAF), copy number variation (CNV), and gene expression. The fundamental causes are clonal evolution and ecological transition within tumor microenvironment during establishment of PDX, leading to erroneous insights into the patient's tissue. Here, whole-exome sequencing and RNA-seq were conducted on matched blood, primary tumor tissue, and PDX for integrative understanding of PDAC based on genomic differences between primary tumors and PDX. Bioinformatics analyses revealed that the VAFs of cancer-associated genes were increased in PDX compared to the primary tumor and that the copy numbers were dramatically altered. These genetic alterations in the matched samples were strong evidence on dynamic clonal evolution in PDX. Through tracing the clonal evolution in silico, two divergent clonal populations were identified: polyclonal and monoclonal. This populational clonality of cancer cells in PDX is valuable information for adequate use of the model system and in vivo evolving potentials of the cancer cells. Next, PDX-specific subtypes were newly defined as follows based on gene expression profiling: PDX-stroma, PDX-basal, and PDX-classical. PDX-basal had similar characteristics to the squamous and basal-like subtypes previously reported in the tissues, whereas PDX-classical corresponded to the pancreatic progenitor and classical subtypes. PDX-stroma had the expression signatures of fibroblast or activated-stroma. Importantly, integrative analysis of PDX and primary tissue transcriptomes enabled identification of the novel PDX subtype whose stroma consist of human stromal cells. Taken together, the genomic characteristics of PDX different from primary tumors demonstrated clonal evolution during PDX construction, and PDAC PDX subtype definition could provide correct insights into PDAC.
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- Graduate School of Ajou University > Department of Molecular Science and Technology > 3. Theses(Master)
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