파골 세포 분화 억제제로서의 N-치환된 디페닐말레이미드 유도체의 합성 및 그 약리 효과 연구

Abstract

유방암 (breast cancer)의 주요 전위 부위는 뼈 조직인데, 사망하는 환자의 대부분에서 뼈 전이 (bone metastasis)가 유발되어 있음이 임상학적으로 보고되었다. 현재 유방암의 뼈 전이 억제제로 개발되어 사용되고 있는 약물로는 Novartis 사의 졸레드론산 (zoledronic acid)이 유일하다. 졸레드론산은 유방암의 뼈 전이 외에 골다공증의 치료제로 사용되지만 턱뼈괴사 (BIONJ) 심방세동 등의 심각한 부작용이 있어서 새로운 형태의 약물 개발이 필요한 실정이다. 본 연구에서는 유방암의 뼈 전이를 억제하는 새로운 약물로 최근 항염증제 및 항암 효과로 각광받는 thalidomide와 화학적으로 기본 골격이 유사한 maleimide 구조를 갖는 화합물을 도안 및 합성 후, 유방암의 뼈 전이 억제 효과를 확인하고자 하였다. 먼저 maleic anhydride를 합성한 후, 이를 amine 화합물과 coupling하여 maleimide 구조를 갖는 화합물을 합성하였다. 이를 macrophage/monocyte RAW 265.7 세포에 전처리 한 뒤, RANKL에 의한 파골 세포 분화의 억제 정도를 비교한 결과, 대부분의 화합물이 파골 세포의 분화를 억제하는 효과를 나타내었으며, 화합물 4b, 4c, 4e, 4k, 4m의 경우에는 비교물질로 사용한 졸레드론산보다 파골 세포 분화 억제효과가 좋았다. 특히, 화합물 4e의 효과가 가장 좋았는데, 이를 통해 para 위치에 halogen, 특히 chloride가 치환된 화합물인 경우 약효가 상대적으로 좋음을 알 수 있었다. 화합물 4e 구조를 변형하여 약효가 더 좋은 유사체의 합성이 기대되었다.