악성 뇌종양세포에서 amiodarone에 의한 TRAIL 매개 apoptosis의 감작

Abstract

배경 및 목적: Glioma는 뇌암의 50% 이상을 차지하며 수술, γ-irradiation, 화학요법 등의 다양한 치료 방법에도 불구하고 악성 뇌종양 진단을 받은 환자는 평균 수명을 1년 이상 넘기지 못하고 있어 glioma로 인한 치사율을 낮추기 위해서는 새로운 암 치료법의 개발이 시급하다. Tumor Necrosis Factor (TNF) family인 TNF-related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL)은 정상 세포에는 거의 영향을 미치지 않으면서, 다양한 암세포에서 효과적으로 apoptosis를 일으키므로 새로운 항암 치료책으로써의 가능성을 보여 주었다. 그러나 최근 연구에 따르면, TRAIL에 의한 apoptosis 감수성이 다양한 암세포에 따라 다르게 나타나고, TRAIL receptor들을 발현하는 암세포들 또한 TRAIL에 저항성을 가지는 것으로 보고되고 있다. 따라서 암세포에서 TRAIL에 대한 저항성을 극복할 수 있는 sensitizer를 발굴 및 기전을 규명하는 연구는 TRAIL 저항성을 가지는 암세포에 대한 효과적인 치료책을 제시해 줄 수 있다.

결과 : 부정맥 치료제로 많이 사용되는 amiodarone이 다양한 glioma 세포에서 TRAIL에 의한 apoptosis를 촉진시켰다. Amiodarone은 세포 내 Ca2+ 농도를 증가시키고 ER stress와 관련된 전사인자인 CHOP의 발현 증가를 유도하여 DR5의 발현을 증가시킴으로써 TRAIL 매개 apoptosis를 촉진하였다. 그러나 amiodarone은 정상 astrocytes에서는 CHOP과 DR5의 발현 증가를 유도하지 않았으며 병합 처리 시 TRAIL 매개 apoptosis를 유도하지 않아 glioma 선택적인 TRAIL sensitizer 효과를 나타냈다. Amiodarone처럼 부정맥 치료효과가 있으며 Na+/Ca2+ exchanger 억제 활성을 가지는 bepridil과 cibenzoline 또한 CHOP과 DR5의 발현을 증가시켜 TRAIL에 의한 apoptosis를 촉진시켰다.

결론 : Amiodarone, bepridil 또는 cibenzoline의 병합 처리를 통하여 TRAIL에 의한 apoptosis의 촉진은 glioma의 선택적 세포 사멸을 유도할 수 있는 좋은 치료 전략이 될 수 있을 것이다.