5-Membered Diarylpyrazole 유도체의 합성 및 COX와 Cannabinoid 수용체에 대한 활성 연구

Abstract

아라키돈산 (arachidonic acid)은 대부분의 포유동물에서 필요한 필수 지방산의 한 종류로서 20개의 탄소를 가지고 있으며 생체 내에서는 필수 지방산인 리놀레인산 (linoleic acid)으로 부터 합성되어 진다고 알려져 있다. 생체에서 염증성 자극이 주어지면 포스포리파제 (phospholipase) A2라는 효소에 의해 인지질 막 (phospholipid membrane)으로부터 아라키돈산이 생성되며 이렇게 방출된 아라키돈산은 사이클로옥시게나제 (cyclooxygenase, COX)라는 효소에 의한 대사를 거쳐서 프로스타글란딘 (prostaglandins) 과 트롬복산 (thromboxanes)이 생성이 되고, 또는 류코트리엔 (leukotrienes)으로 변환된다. 프로스타글란딘은 다양한 자극에 반응하여 생체내의 대부분의 세포에서 만들어지는 생리활성 물질로서 그 종류도 매우 다양하다. 프로스타글란딘이 관여하는 생리활성으로서는 염증, 고열, 혈압조절, 혈액응고, 면역체계 조절, 생식과정과 세포성장의 조절 등이 있다. 비마약성 소염진통제 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 염증과 통증을 감소시키는데 효과적으로 널리 사용되고 있으며 이러한 메커니즘은 사이클로옥시게나제를 저해하는 것으로 알려져 있다. 사이클로옥시게나제는 COX-1과 COX-2라는 두 가지 형태로 존재하며 각각 다른 형태의 생리활성 작용에 관여하며 COX-1은 통증 및 직장암과 난소암의 생성, 그리고 COX-2는 염증반응에 관여하는 것으로 알려져 있다. 대표적인 COX-2 억제제로서는 Celecoxib와 Rofecoxib가 있으며 이들 약물은 공통적으로 5-membered ring에 2개의 페닐 유도체가 치환된 화학구조를 가지고 있다. 카나비노이드 수용체 (cannabinoid receptor)는 마리화나의 주 성분인 δ9-THC (δ9-tetrahydrocannabinol)에서 유래되었으며 카나비노이드 수용체-1 (CB1)과 카나비노이드 수용체-2 (CB2)로 존재하는 것으로 알려져 있다. 이 중 카나비노이드 수용체-1 (CB1)은 중추신경계와 말초신경계 모두에 존재하며 특히 중추신경에 위치한 카나비노이드 수용체-1 (CB1)은 식욕에 관련되어 있으며 이 수용체를 저해하여 비만 치료제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 최근에 개발된 rimonabant는 중추신경계의 카나비노이드 수용체-1 (CB1)을 저해하여 체중을 감소시키고 식욕을 줄일 뿐 아니라 약물 중독 및 흡연을 억제하는 효과가 있음이 연구를 통해 밝혀졌다. Rimonabant와 앞서 언급한 COX-2의 저해제인 celecoxib의 화학구조와 아주 유사하기 때문에 본 연구에서는 5-membered ring을 pyrazole ring으로 선정하고 이 pyrazole ring에 치환된 페닐 그룹의 화학적 변형을 통한 새로운 형태의 화합물을 도안하고 합성하여 합성된 화합물들에 대하여 COX 억제 효과와 CB1 수용체와의 결합 활성을 측정하였다. COX 억제제의 연구에서는 화합물 7d (5-[5-(4-chlorophenyl)-3-trifluoromethyl-pyrazole-1-yl]-2-hydroxybenzoic acid) 가 가장 우수한 활성 (IC50 = 0.0042 μM) 과 COX-1에 대한 선택성 (SI = 14693)을 나타내어 COX-1 억제제로서의 가능성을 보였으며 화합물 12a (2-hydroxy-4-(5-phenyl-3-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl)-benzoic acid)는 COX-2 억제제의 활성 (IC50 = 0.79 μM) 을 보였으며 잘 알려진 celecoxib의 (IC50 = 0.061 μM, SI = 0.00148) 대비 활성은 조금 떨어지지만 아주 우수한 선택성 (SI = 0.00009)을 보였다. 또한 CB1 수용체의 연구에서는 대조약물인 Rimonabant 대비 저조한 활성을 나타냈으며, 이러한 연구결과를 바탕으로 CB1 수용체의 특성을 알기 위한 좀 더 많은 구조-활성연구가 필요하다고 생각된다.