Pharmacokinetics of tofacitinib in various disease rat models and physiologically based pharmacokinetic simulation

Abstract

Tofacitinib은 Janus kinase 1과 3의 억제제로 류마티스 관절염 치료에 쓰인다. Tofacitinib은 간에서 CYP3A1/2과 CYP2C11에 의해서 주로 대사된다. 신장, 장 또는 간 기능에 영향을 미치는 전신 질환은 간 과 장에서 tofacitinib의 초회 통과 효과로 인해 tofacitinib의 약동학적 변화를 일으킬 수 있다. 따라서 본 연구에서는 신부전, 궤양성 대장염, 간경화가 있는 쥐를 대상으로 tofacitinib을 정맥(10mg/kg) 및 경구(20mg/kg) 투여 후 약동학 및 CYP 단백질 발현 변화를 확인하고 PBPK 시뮬레이션을 사용하여 환자의 약동학 파라미터를 예측했다. <br>Part I에서는 gentamicin과 cisplatin을 사용하여 급성 신부전을 유도한 쥐에서 tofacitinib의 약동학적 변화를 고찰했다. Part Ⅱ에서는 dextran sulfate sodium로 유도한 궤양성 대장염이 있는 쥐에서 약동학적 변화를 확인했다. Part Ⅲ에서는 N-dimethylnitrosamine을 사용하여 간경화를 유도한(LC) 쥐에서 약동학적 변화를 고찰하고 isosakuranetin(ISN)의 효과를 살펴보았다. Part Ⅳ에서는 신부전, 궤양성 대장염 또는 간경변증 환자에서 tofacitinib의 약동학적 변화를 예측하기 위해 PK-Sim과 Simcyp을 사용하여 PBPK 시뮬레이션을 수행하였다. <br>우리 실험 결과는 각 질병 모델에서 clearance(CL)의 감소로 인해 tofacitinib의 area under plasma concentration-time curves가 증가했으며, ISN은 LC 쥐에서 낮은 CL을 회복시켰음을 보여주었다. PBPK 시뮬레이션에서 예측된 사람의 tofacitinib 약동학 파라미터는 임상 데이터와 상당히 유사했다. 이러한 결과는 특정 질병을 가진 환자에 따라 tofacitinib의 임상적 사용 및 용량을 조절하는 데 유용한 정보를 제공할 수 있을 것이다.