Effects of posaconazole on the metabolism of tofacitinib in rats

Abstract

진균 감염은 면역 억제 치료를 받는 자가 면역 질환자들에게서 빈번히 발생한다. 토파시티닙은 면역 세포 기능에 관여하는 Janus kinase 의 억제제로 주로 류마티스 관절염 치료에 쓰이며, Cytochrome P450 (CYP) 3A4 와 2C19 에 의해 대사된다. 포사코나졸은 트리아졸계 항진균제이며, CYP 효소에 의해 대사되진 않지만 CYP3A4 를 억제한다. 그래서 본 연구에서는 이러한 두 약물의 각 특성들에 기반하여 토파시티닙과 포사코나졸을 rat 의 정맥 및 경구의 각 투여 경로로 단독 그리고 병용 투여하여 약동학적 약물과 약물 간의 상호작용을 알아보고자 하였다. 결과적으로 rat 의 정맥-, 경구- 병용 투여에서 토파시티닙의 The total area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity (AUC0-∞) 는 정맥-, 경구- 단독 투여에서 보다 각각 167 %, 77.0 % 증가하였으며, 정맥- 병용 투여에서 토파시티닙의 Time-averaged non-renal clearance (CLNR) 은 정맥- 단독 투여에서 보다 64.6 % 감소하였다. In vitro 에서 rat 의 간과 장 microsomes 을 통한 약물 대사 실험에서 포사코나졸은 비경쟁적으로 토파시티닙의 대사를 억제했다. 1 보다 큰 값을 나타낸 rat 의 간과 장에서의 포사코나졸의 농도 ([I]) / 포사코나졸의 겉보기 억제 상수 (Ki) 비로부터 포사코나졸은 높은 가능성으로 CYP 효소에 의한 토파시티닙의 대사를 억제했다. Immunoblot 분석 실험을 통한 CYP 효소의 발현 정도로 포사코나졸은 CYP3A4 을 억제했다. 토파시티닙은 포사코나졸의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 결론적으로 포사코나졸은 토파시티닙의 대사에 관여하는 CYP 효소 중 CYP3A4 을 비경쟁적으로 저해하며, 이는 rat 에서 유의한 토파시티닙의 AUC0-∞ 증가와 CLNR 감소의 결과를 가져왔다.