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The effect of metabolic disturbances on mouse brain pathology depending on APOE genotype
- Author(s)
- 장유정
- Advisor
- 박선아
- Department
- 일반대학원 의생명과학과
- Publisher
- The Graduate School, Ajou University
- Publication Year
- 2022-08
- Language
- eng
- Keyword
- APOE4; Alzheimer’s disease; High-fat diet; Obesity; Pathology
- Abstract
- 알츠하이머병은 노화와 관련된 신경퇴행성질환으로, 그 근본적인 원인은 현재 완전히 밝혀지지 않았다. 알츠하이머병의 발병 위험을 증가시키는 데에는 유전적 요인과 환경적 요인 모두 중요한데, 가장 강력한 유전적 위험 인자는 Apolipoprotein E4 (ApoE4)이며, 중요한 환경적 위험 인자 중 하나는 비만이다. ApoE4와 비만 사이의 잠재적인 상호 작용은 여러 문헌에 의해 가능성이 제시되었으나 그 세부적인 메커니즘은 아직까지 밝혀지지 않았다. 이 연구에서는 ApoE4와 비만의 상관관계에 대해서 알아보기 위해 인간 ApoE 3 knock-in (KI), 4KI 및 knockout (KO) 마우스에 정상식이와 고지방식이 섭취를 진행했다. 그 결과, 체중과 공복 혈당 수치는 고지방식이 그룹에서 증가했다. 또한, 생활 능력은 HFD를 진행한 4KI 마우스에서 손상되는 경향을 보였으나, 3KI 마우스에서는 그렇지 않았다. 이는 HFD가 4KI 마우스에서 일반적인 인지 기능의 손상을 유도할 가능성을 제기한다. 그러나 뇌 병리에 대한 HFD의 영향은 4KI 마우스에서 분명하지 않았다. 대신, 3KI 마우스는 HFD섭취로 인해 시냅스 단백질의 손실 및 CD68 면역 반응성 증가의 효과가 나타났다. ApoE4의 효과는 타우 병리학에서 두드러졌는데, 특히 해마에서 증가된 인산화 및 응집된 타우가 나타났다. 종합해보면, 3KI 마우스는 신경 병리학적으로 HFD에 민감하지만 4KI 마우스는 둔감하다는 것을 알 수 있으며, 이에 대한 근본적인 메커니즘을 조사하기 위한 추가 연구가 필요하다. 이 연구의 HFD에 대한 ApoE isoform에 따른 마우스의 차등 반응은 AD의 치료와 관련하여 비만과 지질 대사에 대한 정확한 접근이 필요하다는 통찰력을 제시한다.
- Alternative Abstract
- Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder, the underlying causes of which are currently incompletely understood. Both genetic and environmental factors are important in determining individual risk for AD. The strongest genetic risk factor for AD is the Apolipoprotein E4 (ApoE4) and one of the important modifiable risk factors for AD is the obesity. Potential interactions between ApoE4 and obesity are suggested by the literature but have not been thoroughly investigated. In this study, to understand the relationship between ApoE and obesity, normal diet chow (ND) and a high-fat diet (HFD) were fed in human ApoE3 knock-in (3KI), ApoE4 knock-in (4KI), and ApoE knockout (KO) mice. As a result, body weight and fasting blood glucose levels were increased in HFD groups. In this study, the living ability in the nest building test was impaired trend in 4KI with HFD but not in 3KI mice. It suggests that HFD induced impairment of general cognitive function in 4KI mice. However, the impact of HFD on brain pathology was not evident in the 4KI mice. Instead, 3KI mice revealed a significant alteration according to the HFD such as loss of synaptic proteins and increased CD68 immunoreactivity. It collectively suggests that HFD is susceptible to the 3KI mice in inducing brain pathology, while 4KI mice are insensitive to it. The effect of ApoE4 was prominent in tau pathology showing consistently increased levels of phosphorylated and aggregated tau in the hippocampus. The present study cannot explain the mechanism of diminished performance of the 4KI mice in NBT in response to HFD and the following study is necessary. Instead, we clearly identified that ApoE3 isoform is vulnerable to the HFD-associated detrimental effect whereas ApoE4 is tolerable to it. The differential response of mice to the HFD depending on ApoE isoform gives us an insight that the precise approach is necessary when we consider obesity and lipid metabolism as therapeutic targets in AD and the related disorders.
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- Graduate School of Ajou University > Department of Biomedical Sciences > 3. Theses(Master)
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