Disruption of thiol proteostasis sensitizes cancer cells to proteasome inhibitor-mediated paraptosis

Abstract

현재 프로테아좀 억제제인 bortezomib (Bz)을 다발성 골수종 환자의 치료제로써 임상적으로 사용하고 있지만, 고형암 환자들에게는 항암 효과가 만족스럽지 못하다. 본 연구는 고형암 세포주에서 thioredoxin (Trx)과 thioredoxin reductase (TrxR)을 포함하는 Trx 시스템과 glutathione reductase (GSR)를 억제함으로써 Bz 또는 carfilzomib (Cfz)와 같은 proteasome 억제제의 항암효과를 paraptosis 유도를 통해 증진시킬 수 있음을 밝혔다. Paraptosis는 non-apoptotic 세포 사멸 모드 중 하나로 소포체 스트레스와 소포체 vacuolation을 동반하는 특징을 가진다. Trx 시스템과 프로테아좀 동시 억제 또는 GSR과 프로테아좀의 동시 억제로 인해 유도되는 paraptosis는 활성산소의 발생과는 무관하며, thiol을 포함하는 항산화제에 의해 효과적으로 억제된다. 게다가, Trx 시스템 억제제와 프로테아좀 억제제 및 GSR 억제제와 프로테아좀 억제제의 병합 처리는 환원된 glutathione (GSH)/산화된 glutathione (GSSG)의 비율을 감소시킨다. 환원제인 dithiothreitol (DTT)나 GSH환원에 필요한 nicotinamide (NAM)를 병합처리와 동시에 처리하면 GSH/GSSG 비율 감소를 복구시키고 paraptosis 유도를 효과적으로 억제한다. 따라서 Trx 시스템과 프로테아좀의 동시 억제 또는 GSR과 프로테아좀의 동시 억제는 GSH/GSSG의 불균형을 통해 산화적 스트레스를 유도하고, 결과적으로 단백질의 thiol잔기의S-glutathionylation을 유도하거나 thiol잔기를 갖는 단백질의 misfolding을 통해 소포체 스트레스와 소포체 팽창을 야기할 수 있다. 궁극적으로 세포 내의 단백질 항상성의 붕괴가 유도되어 단백질 독성 스트레스를 가중시켜paraptosis로 인한 세포 사멸이 나타날 수 있다.