O-linked N-acetylglucosamine transferase(OGT)의 S-nitrosylation 3D-motif 분석 및 OGT 활성조절 기작에 관한 연구

Abstract

단백질 S-nitrosylation은 posttranslational modification(PTM)으로 기질단백질의 시스테인에 Nitric Oxide(NO)가 공유결합이 일어나 S-nitroso-proteins을 생성하는 과정이다. SNO-단백질의 NO는 NO 합성효소(NOS1, NOS2, NOS3)의 활성을 통해 생성되며, intra-, inter- 및 transnitrosylation 과정을 거쳐 시스테인 잔기로 전달된다. S-nitrosylation은 다양한 조직이나 세포에서 발생하며, 단백질의 활성이나 단백질 localization, 단백질 구조 안정성을 조절한다. 대부분의 단백질은 시스테인 잔기를 가지고 있으나, NO와 결합하는 시스테인 잔기는 굉장히 선택적으로 국한되어 있다. NO와 결합하는 시스테인의 특성을 찾기 위해 시스테인 잔기 주변의 Acid-Base motif, Aromatic 잔기 및 소수성 성질을 나타내는 아미노산들과 원자들 간의 거리, 입체적인 위치 등을 수치화하고 통계적 분석을 통해 S-nitrosylation이 일어나는 시스테인 잔기와 일어나지 않는 시스테인 잔기들을 구별하여 새로운 S-nitrosylation 3D-motif를 제시하고자 한다. 다음으로 O-GlcNAcylation은 N-acetylglucosaminyltransferase(OGT)가 단백질의 세린 또는 트레오닌의 수산기(-OH기)에 GlcNAc을 수식하는 것이다. OGT의 기능은 방어 기작, 신호조절자 및 인산화의 경쟁과 같은 다양한 측면과 관련되어 있다. O-GlcNAcylation은 Hexosamine Binding Pathway(HBP)에 의해 의존되며, N-acetylglucosaminidase(OGA)의 활성에 의해 조절된다. 단백질 S-nitrosylation과 O-GlcNAcylation은 중요한 PTM으로 알려져 있으나, 서로간의 생물학적 연관성은 명확하게 알려진바 없다. 이번 연구에서 heat-shock에 의한 S-nitrosylation과 O-GlcNAcylation의 상관관계를 파악하고자 한다. ex-vivo, in-vitro상의 heat-shock을 통해 hypo-S-nitrosylation과 hyper-O-GlcNAcylation간의 역 유도 현상을 설명하고자 한다.