The mechanism of Alzheimer’s disease risk gene-mediated tau secretion

Alternative Author(s)
Kim Min Kyoung
일반대학원 의생명과학과
The Graduate School, Ajou University
Publication Year
ApoETauTau secretionautophagy-lysosomal pathway
잘못 접힌 Tau 단백질의 점진적인 축적은 알츠하이머 병(AD)과 같은 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 일반적인 표현형이다. 또한, 병리학적 Tau가 프리온과 같은 방식으로 인접한 세포에서 전파된다는 것이 널리 받아들여지고 있다. Apolipoprotein E (ApoE)는 콜레스테롤과 지질대사의 조절제로 알려져 있으며, 뇌의 신경 흥분성과 시냅스 기능에 영향을 미친다. 특히, ApoE4는 후기 알츠하이머병의 주요 위험 유전인자로 알려져 있다. 그러나 tau 전파와 ApoE 사이의 연관성은 아직 밝혀지지 않았다. 이 연구는 마우스 신경아세포종 세포와 비신경세포에서 ApoE를 과발현 했을 때 세포 외 공간으로 Tau의 분비가 크게 증가하는 것을 발견했다. 또한 오토파지-리소좀 경로의 억제를 했을 때 Tau 분비의 증가도 확인했다. 그 다음으로 ApoE4를 과발현 시킨 조건에서 오토파지-리소좀 경로의 초기 단계의 억제가 세포 외로 분비되는 Tau를 감소시키고, 세포 내의 Tau는 자가용해소체와 일시적으로 함께 관찰된다는 것을 발견했다. 더욱이 Tau는 그 자체로 세포 외 공간으로 분비된다는 것을 보여주었다. 따라서 이 연구는 ApoE가 오토파지-리소좀 경로를 통해 Tau의 분비를 향상시킬 수 있으며, 리소좀의 활동이 Tau의 분비 특성을 결정할 수 있음을 시사한다.
Alternative Abstract
The progressive accumulation of aggregated misfolded tau proteins is a common phenotype observed in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD). Under pathological conditions, tau is hyperphosphorylated and disassociated from microtubules, leading to aggregation in intracellular space. Also, it has been widely accepted that pathological tau is propagated in adjacent cells through a prion-like manner. Apolipoprotein E (ApoE) is associated with lipid metabolism and ApoE4 is known as a major risk genetic factor in late-onset Alzheimer's disease among the isoforms. However, the link between tau propagation and ApoE has not been revealed. In this study, the data found that the overexpression of ApoE significantly increased tau secretion in the mouse neuroblastoma cells and non-neuronal cells. Tau secretion was increased by inhibition of the late-stage autophagy-lysosome pathway. However, it was found that an early-stage inhibitor of autophagy-lysosomal pathways in the ApoE4 overexpression rather reduced tau secretion in the conditional medium. Intracellular tau was colocalized with the lysotracker, lysosomal marker, in ApoE4 overexpression. Additionally, it showed that the secreted tau protein was well degraded by the application of proteinase K. Taken together, this study suggests that ApoE could enhance the secretion of tau via the autophagy-lysosome pathway, and the activities of lysosomes could determine the tau secretion property.

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Graduate School of Ajou University > Department of Biomedical Sciences > 3. Theses(Master)
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