Development of innovative soft capsule containing oil repellent tablet for patient-centered dual therapy of hyperlipidemia

Abstract

본 연구의 목적은 환자 중심의 접근법을 통해 설계된 아토르바스타틴 (ATV)과 오메가 -3의 고정 용량-복합제 (FDC) 약물 제품을 개발하는 것입니다. 최근 오메가-3-에틸 에스테르(오메가-3)와 HMG-CoA 환원효소 억제제 (스타틴계 약물)의 병용 투여는 고지혈증 치료를 위하여 권장되고 있습니다. 오메가-3를 복용하는 환자의 40%가 스타틴 계열의 약물을 병용투여 중이고 스타틴 계열의 약물 중 아토르바스타틴의 병용비율이 가장 높기 때문에 질병, 악화, 입원 및 건강 관리 비용을 효과적으로 관리하기 위해 고정용량복합제의 연구를 시작하였습니다. 일반적인 FDC의 경우 2개이상의 정제를 한 개의 정제로 만드는데 비해 오메가-3와 아토르바스타틴의 FDC의 경우 아토르바스타틴 정제를 오메가-3 연질캡슐에 봉입하는 제형으로 설계가 되었습니다. 때문에 아토르바스타틴 정제가 오메가-3 연질캡슐안에서 붕해되지 않고 유지될 수 있는 제형연구를 하였습니다. 오메가-3에 녹지 않는 정제를 만들기 위해서 2번의 방유코팅을 통해 원하는 최적의 정제를 제조하였습니다. 방유코팅을 하기 위해 여러가지 코팅기제에 대한 연구를 진행한 결과 1차 코팅기제로는 OYC-7000A를 이용하여 1차 코팅을 하고 PVA와 PEG6000을 통해 2차 코팅을 하였을 때가 한가지로만 코팅 하였을 때보다 보다 높은 방유성을 나타냄을 경도시험과 붕해시험을 통해 확인하였습니다. ATV 및 오메가-3를 함유한 혁신적인 Combigel FDC는 40 ± 2 °C/75 ± 5% 상대 습도(RH)의 가속 조건에서 6개월 동안 안정하고 25 ± 2 °C/60 ± 5% RH의 장기 보관 조건 하에서 24개월 동안 안정한 것으로 나타났습니다. 이러한 FDC 제제가 고지혈증 치료를 위한 환자 순응도를 효과적으로 개선할 수 있는지 확인하기 위해 임상 시험을 시행하였습니다. 임상 연구는 Combigel FDC 제제의 약동학 및 안전성을 평가하고 건강한 남성 자원 봉사자에게 ATV 및 오메가 -3 참조 약물 제품을 공동 투여하는 것으로 임상시험은 무작위, 개방, 단일 용량 및 2x2 크로스 오버로 설계되었으며, 시험결과 Combigel FDC의 투여는 각각의 기준 약물 생성물과 비교하여 약동학 프로파일에서 유의한 차이를 나타내지 않았으며, VLDL 수준의 감소에 관한 상승 효과를 보였습니다. ATV의 Cmax, AUCt 및 DHA와 같은 약동학은 두 처리군 간에 동등하였지만, EPA의 90% 신뢰구간은 0.8~1.25의 범위를 약간 벗어나는 것을 확인할 수 있었고, 이는 환자 한명의 이상치 때문이며 이상치를 제거하고 재분석시 약동학적으로 동등함을 확인하였습니다. 결과적으로, Combigel FDC의 설계 접근법은 API의 서로 다른 물리 화학적 특성 간의 조합 가능성 획득 및 시너지 효과를 기대하는 제형 전략의 새로운 패러다임을 제시 할 수 있는 연구입니다.