TIM-3 경로 차단에 의한 종양 억제 효과에 영향을 미치는 장내 미생물 총균의 조절

Abstract

T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein-3 (Tim-3)는 TIM family에 속하는 분자로 면역 세포에서 발현한다고 알려져 있다. Tim-3는 면역 관문 단백질 (Immune checkpoint molecule)로 면역 조절의 기능을 하기 때문에 최근 종양 치료의 표적분자로서 연구가 진행되고 있다. 현재까지 다른 면역 관문 단백질인 PD-1, CTLA-4을 표적으로 한 종양 치료에 있어서 장내 미생물 총균 구성이 영향을 미친다고 알려져 있다. 하지만 Tim-3에 대해서는 장내 미생물 총균 구성과 상관성은 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 장내 미생물 총균의 구성과 Tim-3 경로 차단에 의한 종양 억제 효과의 상관관계를 밝히고자 하였다. 종양 마우스 모델에 항생제 단독 또는 항생제와 정상 마우스 분변에서 분리한 세균 또는 장내 서식 세균인 Enterococcus hirae 또는 Lactobacillus johnsonii 각각을 경구 투여하고 Tim-3 경로 차단제에 의한 종양 억제 효과를 분석하였다. 마우스의 분변 16S rRNA 유전자 염기 서열을 분석하여 장내 미생물 총균의 구성을 분석하였다. 결과 Tim-3 경로 차단제에 의한 종양 억제 효과는 항생제 급수한 실험군 C57BL/6와 BALB/c 모두에서 감소하였으나, 항생제와 정상 마우스 분변에서 분리한 세균을 투여한 마우스 군에서 회복되었다. 한편, Enterococcus hirae 또는 Lactobacillus johnsonii를 투여한 C57BL/6에서 종양 억제 효과의 회복이 관찰되었지만 BALB/c에서는 종양 억제 효과의 회복이 관찰되지 않았다. 장내 미생물 총균의 구성의 다양성이 항생제 투여에 의해 현저히 저하되며, 세균의 경구 투여에 의해 의미 있게 회복되지 않으나 장내 미생물 총균 구성 세균 빈도에 변화가 관찰되었다. 본 연구의 결과는 장내 미생물 총균의 조절과 마우스 유전적 차이가 Tim-3 차단을 통한 종양 억제 효과에 영향을 미치며 이는 향후 Tim-3를 통한 종양 억제 치료법 개발에 기초 자료로 활용될 것이다.