DFNA5에 의한 세포고사 엑소좀의 생합성에 관여하는 ESCRT 복합체의 활성 기전

Abstract

세포의 고사 과정 중 분비되는 엔도좀 (endosome)기원의 세포밖 소포체 (Extracellular vesicle: EV)인 세포고사 엑소좀 (apoptotic exosome: ApoExos)은 엑소좀의 특징을 가지며, 손상연관분자유형 (damage-associated molecular patterns: DAMPs)으로서 염증반응을 유도한다. Gasdermin (GSDM) family중 DFNA5 (GSDME)는 아포토시스 (apoptosis)에서 케스페이즈-3 (caspase-3)의 활성으로 잘린 N-말단 단면이 세포막에 구멍을 형성하고, 파이롭토시스 (pyroptosis)를 일으킨다. 본 연구에서는 DFNA5에 의한 ApoExo합성 증가에서 endosomal-sorting required for transport (ESCRT) 복합체의 역할을 규명하고자 하였다. 케스페이즈의 활성으로 잘려 나온 DFNA5의 N-말단 도메인은 엔도좀의 외막에 구멍을 형성하고, 이 구멍을 통해 외부로부터 세포질 내부로 칼슘 이온이 유입된다. 국소적으로 세포질 내에 증가한 칼슘 이온은 DFNA5에 의한 ApoExo의 생합성 증가에 결정적인 역할을 하며, 칼슘에 의해 활성화되는 단백질인 annexin, penta-EF hand 단백질 (gracalcin과 sorcin) 및 ESCRT-Ⅲ를 엔도좀 막으로 불러 모아 복합체를 형성한다. 이렇게 형성된 복합체는 엔도좀 막을 방출시켜 내강소낭 (intraluminal vesicle) 합성에 관여할 것으로 생각된다. 그러므로 DFNA5에 의한 칼슘 이온 증가와 annexin, penta-EF hand 단백질, 마지막으로 ESCRT-Ⅲ를 이루는 분자적 기전을 규명하는 추가적인 연구가 필요하다.