랫드의 고지혈 상태가 JAK 1/3 억제제인 tofacitinib의 pharmacokinetics에 미치는 영향

Abstract

Tofacitinib은 Janus kinase 1,3 경로를 표적으로 차단하여 염증을 감소시키는 류마티스 관절염 치료제이며, Cytochrome P450 (CYP) 3A4와 2C19에 의해 대사 된다. 본 연구에서는 쥐에게 poloxamer 407-Hyperlipidemia (PHL)과 1% 콜레스테롤과 0.5% 콜산-Hyperlipidemia (DHL)을 함유한 식이로 고지혈을 유발하여 정맥(10 mg/kg) 및 경구 투여(20 mg/kg)에서의 약동학적 변화를 살펴 보았다. 조직 고정에서 PHL은 대조군에 비해 간에서 차이가 없었으나 DHL은 대조군에 비해 107% 더 높았으며, 심한 지방 변화는 대조군에서 관찰되지 않았으며 염증과 괴사도 일부에서 관찰되었다. PHL 쥐에서 AUC0-∞ (the total area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity)는 대조군에 비해 느린 CLNR (the time averaged non-renal clearance)에 의해 약 57.7% 증가하였다. 반면에 DHL 쥐에서 AUC0-∞는 대조군에 비해 빠른 CLNR에 의해 약 29.9% 감소하였다. 간 microsome의 enzyme activity에서 PHL 쥐는 Vmax (maximum velocity of disappearance)가 약 62.1% 감소하여 CLint (intrinsic clearance)가 17.3% 감소하였다. 반면에 DHL 쥐는 Vmax 가 약 77.3% 증가하여 CLint가 약 61.9% 증가하였다. Immunoblot analysis결과에서는 PHL 쥐에서 CYP3A의 발현이 감소하였으나, DHL 쥐에서 발현이 유도됨을 알 수 있었다. 종합해보면, tofacitinib의 약동학적 변화는 고지혈증 상태에 의존적이며, 중성지방은 CYP 효소의 발현에 중요한 역할을 할 것이다. 또한, triglyceride와 CYP 효소 발현에 대한 추가적인 연구가 필요하다.