Interferon lambda의 endocytosis와 IL-10RB의 유전자형이 cytokine 효과에 미치는 영향

Abstract

Endocytosis pathway는 세포내 신호전달과 기능에 관련되므로 중요하게 연구 되고있다. Endocytosis는 크게 clathrin-dependent/-independent, caveolae-dependent /-independent pathway와 그 외의 다른 pathway들로 분류 된다. 또한 dynamin II 관련에 의해 endocytosis 경로가 세분화된다. Interferon (IFN)은 type I, type II, 그리고 type III의 세 그룹으로 분류되며, Interferon lambda는 IFN-1, IFN-2, IFN-3로 다시 나누어지고 최근에 type III로 분류되면서 새로운 사이토카인으로 보고 되었다. IFN의 endocytosis에 대한 연구에서, IFN- 는 clathrin-dependent pathway를 이용하며, IFN-는 clathrin-/ caveolae-dependent pathway를 모두 이용하여 endocytosis 된다고 보고된 반면, IFN-의 endocytosis pathway는 알려져 있지 않다. 따라서, IFN-의 endocytosis pathway에 대하여 조사하고자 하였다. 다음으로, IL-10R2의 E47 allele가 HBV clearance와 관련됨이 Gambian을 대상으로 한 SNP연구에서 보고되었다. IL-10R2를 수용체로 이용하는 사이토카인 중 IFN-R와 IL-22R1은 간세포에서 발현되며, 바이러스 증식을 억제함이 연구 되었다. 그러나, IFN-와 IL-22의 반응성에 IL-10R2 유전자형이 미치는 영향에 대해서는 조사되지 않았다. 따라서, IL-10R2 유전자형에 따른 IFN- 또는 IL-22의 반응성에 대해 연구하고자 하였다. IFN-의 endocytosis pathway 연구에서, IFN-는 cholesterol dependent, dynamin independent pathway를 이용함을 알 수 있었다. 또한, clathrin, Rho family GTPase와 flotillin 인산화에 의해서는 endocytosis가 조절되지 않음을 밝혔다. IFN-의 자극 에 의해 유도되는 IFN-responsive 유전자 활성은 endocytosis를 저해 하였을 때, 크게 감소함을 보여 endocytosis 억제가 IFN-의기능적인 측면에 영향을 미친다 는 것을 알 수 있었다. IL-10R2 유전자형에 따른 IFN-와 IL-22 반응성 비교 연구에서, 다양한 종류의 사람 간암 세포주에서 IL-10R2 발현량을 비교하였을 때, E47 유전자형과 K47 유전자형간에 큰 차이는 보이지 않았다. IL-10R2-E47과 K47 발현 세포에 IFN- 또는 IL-22 자극을 주어 HBV 증식 억제, VSV에 대한 세포 병변 억제와 항암약제에 의한 간세포 손상 억제 정도를 비교 하였다. HBV 증식과 세포 병변 은 IL-10R2 과발현에 의해 억제 되었으며, IFN-와 IL-22에 의해 그 효과는 더욱 증가된 반면, IL-10R2-E allele와 K allele간에는 차이를 보이지 않았다. 이는 HBV 증식 억제와 간세포 보호효과에 있어서 IL-10R2의 유전자형에 따른 차이보다는 IL-10R2 발현량이 중요하게 작용함을 시사한다.