Role of Bcl-xL in Doxorubicin-Induced Cell Death: Apoptosis and Mitotic Cell Death

Abstract

Bcl-xL은 많은 종류의 암에 과발현되며 다양한 항암제에 의한 mitochondria의 기능 감소를 막음으로써 항암제 내성을 유발한다. Doxorubicin은 현재 가장 많이 쓰이고 있는 항암제 중 하나이지만, 그 작용 기전이 아직 명확히 규명되지 않고 있다. 본 연구에서는 고농도 doxorubicin에 의해 유도되는 apoptosis와 저농도 doxorubicin에 의해 유도되는 mitotic cell death에서의 Bcl-xL의 기능에 관해 살펴보았다. Bcl-xL이 apoptosis를 막는다는 것은 잘 알려져 있으나, Bcl-xL이 항암제에 반응하여 다른 신호전달체계의 조절을 통해 apoptosis를 막을 수 있음을 보고한 예는 아직까지 없다. 본 연구에서는 Bcl-xL 과발현 세포에 고농도의 doxorubicin을 처리했을 경우 apoptosis가 현저하게 막아졌으며, 이때 MAP kinase 중 ERK2만 활성화되었고 그 downstream 불질인 p90RSK, CREB, NF-B가 활성화되는 것을 확인하였다. Bcl-xL 과발현 세포에서 doxorubicin에 반응하여 활성화되는 ERK2는 doxorubicin에 대한 저항성을 가지게 하는데 중요한 역할을 함을 알 수 있었다. Bcl-2 과발현 또한 doxorubicin에 의한 apoptosis를 막을 수 있으나 ERK2는 활성시키지 못하였다. 다음으로, Bcl-xL의 과발현이 mitotic cell death에 미치는 영향에 대해 조사해보았다. Mitotic cell death 시에는 mitochondria의 기능이 어떻게 변화하는지, 또한 Bcl-xL이 어떤 역할을 하는지 전혀 밝혀져 있지 않은 실정이다. 본 연구를 통해 Bcl-xL 과발현이 저농도 doxorubicin에 의해 유도되는 mitotic cell death를 막지 못한다는 것을 알 수 있었다. Bcl-xL을 과발현시킬 경우 apoptosis 시와는 달리 mitotic cell death 시에 수반되는 mitochondria 기능 감소를 억제하지 못하였다. 따라서, Bcl-xL 과발현으로 인해 apoptosis에 내성을 획득하게 된 암의 치료에 있어서, 저농도 doxorubicin을 이용해 mitotic cell death를 유도하는 것이 효과적인 대안이 될 수 있을 것으로 본다.