2형 당뇨병 환자의 체중 감소가 만성 염증성 인자와 인슐린 저항성에 미치는 효과

Abstract

비만과 제 2형 당뇨병에서 인슐린 표적 장기들은 모두 인슐린 저항성을 가지고 있으며 이러한 기전으로 인슐린 반응이 저하되어 있다고 알려져 왔다. 인슐린은 세포 표면의 인슐린 수용체에 결합 후 세포내로의 신호 전달에 의해 인슐린의 여러 가지 작용을 나타나게 되며, PI-3 kinase pathway를 통해 포도당 섭취가 일어나는데, 신호 전달에 결함이 생기면 포도당 섭취가 감소하게 된다. 또한 비만이 동반된 경우 이에 분비되는 사이토카인들이 이런 신호 전달 체계에 영향을 준다고 알려져 왔다. 이에 본 연구에서는 비만한 당뇨병 환자의 지방 세포에서 분비되는 leptin, adiponectin, resistin, TNF-α 및 만성 염증성 인자인 IL-6과 IL-10의 혈액 내 농도와 인슐린 저항성과의 관계를 알아보았다. 이와 함께 운동과 식이요법을 통한 체중 감량이 당뇨병 환자의 인슐린 저항성과 관련되어 상기 지방세포에서 분비되는 여러 사이토카인의 변화와 IR, IRS-1 및 aPKC를 포함해 어느 단계의 신호 전달 체계에 영향을 주는 지를 관찰하고자 하였다. 연구 대상은 정상군 15명과 당뇨병 환자 13명이었고, 이들 모두에서 정상 혈당 고 인슐린혈증 클램프 검사를 통해 포도당 이용률을 측정하여 인슐린 저항성을 평가하였다. 인슐린 자극 전과 자극 30분 후 각각 두 차례 대퇴 근육을 생검 하여 근육 세포내에서의 인슐린 신호 전달의 활성도와 단백량을 Western blot법으로 측정하였다. IR, IRS, Akt kinase, GSK-3 kinase의 인산화량, PKC-ξ/λ, PKC-δ, PKC-θ의 단백량을 측정하였고, GLUT4의 membrane fraction의 단백량을 측정하였다. 이와 함께 지방세포에서 유래되는 leptin, adiponectin, resistin, TNF-α, 와 만성 염증성 인자인 IL-6 와 IL-10을 측정하였다. 당뇨병 환자 군에서는 초기 검사 시행 후 6개월간 식이요법 및 운동요법을 통한 체중 감량 후 다시 한번 클램프 검사 및 인슐린 신호 전달 체계와 상기 언급한 여러 사이토카인을 측정하였다. 결과는 당뇨병 환자 군에서 정상군에 비해 정상 혈당 고 인슐린혈증 클램프 검사 상 포도당 이용률이 52.7%정도 감소되었으며, IL-6은 당뇨병 환자군 에서 유의하게 증가되었고, adiponectin은 당뇨병 환자군 에서 유의하게 감소되었다. 또한 당뇨병 환자 군에서 인슐린 자극 후 GLUT4의 세포막으로의 전이가 감소된 것이 관찰되어 인슐린 저항성의 발생이 인슐린의 세포 내 신호 전달의 결함으로 이루어 졌다고 생각된다. 인슐린 자극 후 당뇨병 환자에서 세포막 당 수송체 4, IR-β, IRS, Akt, GSK-3 인산화 증가율과 PKC-zeta, PKC-lamda, PKC-delta, PKC-beta의 단백량의 증가율이 정상군에 비해 유의하게 감소하여 인슐린 수용체 및 그 이후의 단계의 신호 전달의 결함이 당뇨군의 인슐린 저항성을 유발하는 것으로 관찰되었다. 당뇨병 환자군 에서 운동요법 및 식사요법을 6개월간 시행 후 시행한 만성 염증성 인자들의 검사 결과는 resistin이 유의하게 감소하였고 그 외에 TNF-α와 IL-6, IL-10이 감소하는 경향을 보였다. 또한 체중 감량 후 시행한 신호 전달 체계 중 insulin에 대한 세포막의 GLUT4의 증가율이 유의하게 증가함이 관찰되었다. 결론적으로 제 2형 당뇨병 환자에서 체중 감량은 비만으로 유발되는 여러 chronic inflammatory molecule의 변화를 주고 이는 인슐린 신호 전달 체계에 영향을 주어 인슐린의 신호 전달 체계의 결함을 보완하는 역할을 확인할 수 있었으며 이는 인슐린에 자극에 의한 PKC의 활성에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다.