V-model 을 이용한 Autoclave Qualification 방법론

Abstract

의약품의 유효성(有效性, Efficacy), 안전성(安全性, Safety)등, 계획된 기대효과가 보장된 제품으로 항상 생산, 공급하게 하기 위하여 제조공정과 실험방법 및 기기 검증을 하도록 최근 GMP에서 요구하고 있다. 본 연구의 목적은 고압증기 멸균기를 (Autoclave)사용하여 목적 하는 대상물이 적합하게 멸균 되는지를 검증하기 위한 적격성 판정 방법을 제시하고자 하였다. 우선 적격성 판정 절차를 체계적이고 과학적으로 수행하기 위하여 V - Model을 이용하였으며 V - Model에서 제시하는 적격성 판정 절차는 사용자 요구 규격서(URS : User Requirement Specification), FS(Functional Specification), 설계 적합성 판정(DQ: Design Qualification), 설치 적격성 판정(IQ: Installation Qualification), 운전 적격성 판정(OQ: Operational Qualification), 성능 적격성 판정(PQ: Performance Qualification)으로 되어 있다. URS는 고압 증기 멸균기의 용도와 이에 맞는 유틸리티의 조건을 요구하였고 FS와 DQ를 실행하기 위하여 고압증기멸균기 및 부품의 규격을 상세히 작성하였다. 고압증기멸균기가 입고되기 전에 멸균기 제조업체의 자격 적합성 평가도 실시하였고, IQ를 실시할 때 건물도면과 설비의 P&ID를 비치하여 도면과의 일치성을 평가하였으며 계측기의 보정을 완료한 상태에서 필요한 유틸리티의 원활한 공급을 확인한 후 OQ를 진행하였다. OQ에서는 Air Pocket실험을 실시하여 고압증기멸균기의 성능을 확인하였고, 121℃의 멸균온도 조건에서 빈 상태 온도 분포 실험을 실시하여 Chamber 내의 온도가 121.8℃ ~ 122.5℃ 이고 최고온도와 최저온도와의 편차가 0.7℃로 Chamber 내의 빈 상태 온도 분포가 일정함을 확인하였다. PQ 항목으로는 멸균을 목적으로 하는 적재물을 A, B pattern으로 분류하여 A pattern은 cage(깔짚 포함)을, B pattern은 cage와 물병, 고무마개로 구성하여 적재 상태 온도 분포 실험과 열 침투 실험 및 BI(Bio Indicator)를 사용한 미생물 챌린지 실험을 3회 실시하였다. A pattern의 적재 상태 온도분포 1차 실험 결과는 121.8℃~122.4℃, 2차 실험결과는 122.2℃~122.8℃, 3차 실험결과는 122.1℃~122.8℃ 이고, 1차 실험의 온도 편차 결과는 0.5℃, 2차 실험결과는 0.4℃, 3차 실험결과는0.5℃로 적합하였다. B pattern의 온도분포 또한 1차 실험결과121.3℃~122.0℃, 2차는 121.7℃~122.5℃, 3차 실험결과는121.2℃~121.9℃이며, 1차 실험의 온도편차는 0.4℃, 2차 실험결과는 0.5℃, 3차 실험결과는0.4℃로 적합하였다. 열 침투 실험 결과는 A pattern의 경우 121℃에 처음 도달한 시간부터 30분 후의 F_(0) 값은 열전대 평균 1차 실험결과는 46.23, 2차 실험결과는 평균 66.95, 3차 실험결과는 평균 57.75 이고, B pattern의 경우에는 60분 후 열전대 평균 1차 실험결과는 62.53, 2차 실험결과는 평균 65.2, 3차 실험결과는 평균 55.5로 overkill에 해당하는 F0 값 12 보다 매우 높은 값으로 멸균효과는 매우 양호하였다. 이 실험 결과 적재물의 멸균 시간을 121℃ 에서 A pattern은 30분, B pattern은 60분 멸균할 때 멸균 효과는 충분 하였다. 고압증기멸균기 적격성 판정 방법으로 V - Model의 절차에 따라 URS, FS, DQ, FAT(Factory Acceptance Test), IQ, Calibration, OQ, PQ 순서로 진행하며 세부 실험 항목은 DQ단계에서 규격 판정, IQ 단계에서는 P&ID비교검토, OQ 단계에서 Air pocket 실험과 빈 상태 온도분포 실험을, PQ 단계에서는 적재상태 온도분포실험과 열 침투 실험 그리고 미생물 챌린지 실험을, 모든 단계에서의 관련문서 적합성 평가를 실시하여 과학적이고 체계적인 고압증기멸균기 적격성 판정 방법을 확립하고자 하였다. V - Model의 7단계를 이용함으로써 목적에 맞는 설계, 각 기능에 적합한 구성요소, 우수한 Vendor선정, 정확한 평가, 기기 사용 전 기기의 성능확인 등을 실시하여 기기 사용 중 결함에 의한 위험을 예방 및 감소할 수 있었음은 물론 분명한 원인분석이 가능하였다. 따라서 Incubator, 건열멸균기, Deep freezer, Cold Chamber와 같은 기기의 Qualification에 본 연구에서 실시한 V - Model을 이용한 적격성 판정 절차와 단계별 실험방법을 적용한다면, 유효성과 안전성이 확보된 우수한 의약품 제조를 입증할 수 있는 과학적 자료가 되리라 기대한다.