비알코올성 지방간염 유도 C57BL/6J 쥐 및 간세포에서 미토콘드리아 단백질분해효소 CLPP의 감소 확인

Abstract

비알코올성 지방간질환은 간세포에 지방이 축적되어 발생하는 질환으로 간세포의 지방축적만이 나타난 비알코올성 지방간과 간세포손상, 염증, 섬유화가 나타나는 비알코올성 지방간염이 있다. 비알코올성 지방간염의 경우 간경변증이나 간암으로 발전할 위험성이 있지만 아직 이를 치료할 승인된 치료제는 없다. 간세포에서 지방축적은 과영양섭취로 인해 비만, 인슐린저항성이 나타나 간세포 내로 지방산 유입이 증가하게 되어 발생하는 것으로 알려져 있다. 반면, 간세포손상과 염증, 섬유화가 나타나는 기전은 아직 정확히 밝혀지지 않았으나 지방독성에 의한 세포손상이 주된 원인으로 생각되고 있다. 미토콘드리아 기능장애는 지방독성으로 인한 세포손상의 매개 인자가 되는 것으로 알려져 있다. 미토콘드리아 기능장애는 다양한 이유로 발생할 수 있으며 미토콘드리아 단백질 항상성에 문제가 생길 경우에도 발생할 수 있다. 세포에는 미토콘드리아 단백질 이상에 반응하여 항상성이 유지되도록 하는 미토콘드리아 비-접힘 단백질 반응이 나타나며 단백질분해효소인 ClpP는 미토콘드리아 비-접힘 단백질 반응을 유지하는데 중요하다고 알려져 있다. 따라서 본연구에서는 비알코올성 지방간염 발생에 있어 ClpP의 발현 변화와 그에 따른 미토콘드리아 기능장애가 관여하는지 밝히고자 하였다. C57BL/6J 쥐에 고지방/고과당 식이를 통해 비알코올성 지방간염을 유도하였으며 비알코올성 지방간염이 발생한 쥐의 간에서 스트레스/염증 신호가 활성화되었고 미토콘드리아 기능장애가 나타났으며 ClpP 단백질이 감소하였다. 이어서 ClpP 단백질의 감소가 미토콘드리아 기능장애를 유발하고 비알코올성 지방간염에 영향을 미치는지 조사하였다. C57BL/6J 쥐에서 ClpP 유전자 knockdown 시 미토콘드리아 기능장애가 유발되었으며 스트레스/염증 신호가 증가하였고 비알코올성 지방간염이 더 악화되었다. C57BL/6J 쥐에서 분리한 간세포에 지방산을 통한 지방독성 유도와 ClpP 유전자 knockdown 실험을 진행하였으며 동물실험과 같은 결과를 확인하였다. 본 연구의 결과는 미토콘드리아 비-접힘 단백질 반응을 유지하는데 중요한 ClpP가 미토콘드리아 기능장애 유발과 비알코올성 지방간염 발생에 영향을 미치는 인자될 수 있음을 시사한다.