간세포암종에서 소포체스트레스에 의해 유도되는 CAP2의 역할 및 작용 기전

Abstract

Cyclase-associated protein 2 (CAP2)는 간세포암종(Hepatocellular carcinoma)의 바이오 마커 후보 유전자이다. CAP2는 다단계의 간암 발생과정동안 차등 발현되며, 전체 생존 기간(overall survival, OS) 또는 무재발 생존 기간(recurrence-free survival, RFS)이 임상 결과에서 일관되게 상관 관계가 있다. 그러나 간세포암종 진행과정에서 CAP2의 조절이나 작용 기전은 명확히 규명되어 있지 않다. 본 연구에서는 간암세포에서 소포체 스트레스 신호에 의해 CAP2의 발현이 증가하고 그 결과, 상피 간엽 이행(Epithelial-mesenchymal transition)을 유도하는 것을 확인하였다. 소포체 스트레스의 증가는 protein kinase C epsilon (PKCε)을 통해 Activating transcription factor 2 (ATF2)를 활성화시켰고, 활성화된 ATF2는 CAP2 프로모터에 직접적으로 결합하여 CAP2의 mRNA 발현을 증가시켰다. 또한, CAP2는 Rac1 활성화를 통해 ERK를 인산화하여, 간암 세포의 상피 간엽 이행을 촉진하였다. 종합적으로, 본 연구는 간세포암종에서 소포체 스트레스가 PKCε과 ATF2의 순차적인 활성화을 통해 CAP2의 발현을 유도하고, 결과적으로 Rac1-ERK 신호의 활성화를 통해 상피 간엽 이행을 촉진하는 것을 보여주었다. 이를 통해 소포체 스트레스와 CAP2의 상관 관계와 그 기전을 밝히고, CAP2를 간세포암종 바이오마커 후보로써 가능성을 제시하고 있다.