Effects of drug particle size on the development of long-acting in-situ forming gel

Abstract

본 연구의 목적은 유기용매를 사용하지 않은 장기지속성 생체 내 형성 겔 (In-situ forming gel) 제형과 제형의 약물 입자 크기 및 겔화 시간 조절을 연구하여 환자의 복약순응도를 향상시키는 것이다. 분쇄 공정 (콘 밀 혹은 습식 볼 밀) 전·후의 소수성 약물 팔리페리돈 팔미테이트를 모델 약물로 선정하였다. 겔화 과정은 글루코노델타락톤을 팔리페리돈 팔미테이트, 탄산칼슘, 인산피리독살로 구성된 알지네이트 용액 혼합물 (ASM)에 첨가함으로써 성공적으로 일어났다. 특히, 인산피리독살은 겔화 시간을 지연시키는 데 중요한 역할을 한다. 그러므로 겔화 시간은 글로코노델타락톤과 인산피리독살의 비율을 조절함으로써 조정할 수 있었다. 분쇄 전 팔리페리돈팔미테이트는 직사각형 형태를 가진 반면, 콘 밀 후 팔리페리돈팔미테이트는 정사각형 형태이고 입자크기가 감소한 것을 확인하였다. 그렇기 때문에 콘 밀 후 팔리페리돈팔미테이트를 사용한 알지네이트 용액 혼합물은 주사가 가능하다. 알지네이트 생체 내 형성 겔의 겔화 시간은 인산피리독살과 글루코노델타락톤의 비율을 1:1.5 혹은 1:2 로 조절함으로써 약 7분으로 조정하여 의료진이 약물 주사에 충분한 시간을 확보하도록 하였다. 본 알지네이트 생체 내 형성 겔은 32.15 kPa의 최대 압축 응력을 가지고 있어, 비슷한 크기의 돼지 골격근의 최대 압축 응력이 약 80 kPa인 것을 미루어 보아, 환자에게 통증이나 경직을 유발하지 않을 것이다. 알지네이트 생체 내 형성 겔에서 분쇄된 팔리페리돈 팔미테이트의 결정성은 변함이 없고, 기기분석에서 분자 간 상호작용이 발견되지 않았다. 본 콘 밀된 팔리페리돈팔미테이트 함유 알지네이트 생체 내 형성 겔은 팔리페리돈팔미테이트를 1주일간 방출하는 서방성을 나타냈으며, 초기 폭발성 방출(initial burst release)은 나타나지 않았다. 서방성은 PBS (pH 7.4)에서 생체 내 형성 겔의 안정적 생분해에서 추론해볼 수 있었다. 인산피리독살과 글루코노델타락톤의 비율을 조절한 알지네이트 생체 내 형성 겔은 장기지속형의 약물 전달 방법을 제공할 수 있다.