전신홍반루푸스 마우스 모델에서의 정맥 내 톨유사 수용체 억제 펩타이드의 치료효과

Abstract

전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus, 이하 루푸스)는 대표적 만성 염증성 자가 면역 질환이다. 루푸스의 원인은 아직 정확하게 규명되지 않은 상태이나 비정상적인 면역 반응이 그 원인으로 생각되고 있으며, 이러한 면역반응의 이상에 관여하는 것으로 유전적, 환경적, 호르몬 등의 요인이 제시되고 있다. 최근 연구결과에 따르면 염증성 사이토카인(cytokine)을 생성하는 톨유사 수용체(Toll-like receptor, TLR)를 통한 신호에 의해 루푸스가 유발될 것이라고 추론되고 있다. 특히 TLR7과 TLR9 경로의 비정상적인 조절은 염증성 사이토카인을 생성하며, TLR7의 발현이 증가함에 따라 루푸스 질병 활성지수가 높아진다고 알려져 있다. 본 연구에서는 루푸스 치료제 개발을 위해 톨유사 수용체 신호 전달을 억제하는 펩타이드(ST)를 새롭게 선별하였고, 루푸스 마우스 모델(MRL/Faslpr)을 이용하여 그 효과를 평가하고자 하였다. MRL/Fasmpj 정상대조군(n=5) 및 MRL/Faslpr 음성대조군(n=5)에 phosphate buffer saline를 2회/주 정맥주사 하였고, MRL/Faslpr 양성대조군(n=5)에 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine, 4 mg/kg)을 5회/주 경구 투여 하였으며 MRL/Faslpr 치료군(n=6)에 ST (1 nmol/g)를 2회/주 정맥주사 하였다. 모든 마우스에 14 주령부터 18 주령까지 총 4 주 동안 진행 한 후, 비장, 신장, 림프절, 소변 및 혈청 샘플을 확보하여 분석하였다. 혈청에서의 항핵항체(antinuclear antibody) 및 염증성 사이토카인(interferon-α)을 음성 대조군 및 치료군과 비교 하였을 때 정맥 내 ST의 처리에 의해 감소하는 경향을 보였으며, 신장 염증 지표로 알려진 소변 내 알부민이 ST를 처리 한 마우스에서 감소하는 경향을 보였다. 또한, 각 장기에서 TLR7, TLR9과 관련된 하위 신호의 단백질 및 mRNA 발현도 ST 처리에 의해 감소하였다. 또한 신장 조직의 병리학적 분석에서도 ST 치료한 마우스에서 개선되었음을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 연구 결과를 통해 톨유사 수용체 억제 펩타이드의 정맥 내 치료가 MRL/Faslpr 마우스의 루푸스 질환의 증상을 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있어, 루푸스 치료제로 개발될 수 있을 것으로 판단된다.