안정성이 향상된 신규 로수바스타틴 칼슘과 아스피린 복합제의 공정개발 연구

Abstract

본 연구의 목적은 콜레스테롤 저하제인 Rosuvastatin calcium을 소형 Pellet 형태인 Mini-tablet으로 제형화한 후 코팅하여 혈전 억제제인 장용 코팅된 Asprin Pellet과 혼합한 형태의 안정성과 복용 편의성, 주요 활성성분 복합에 따른 단일 활성성분 제품 대비 적응증이 향상된 신규 복합제의 개발에 있다. Rosuvastatin calcium은 대표적인 콜레스테롤 저하제로서 수분과 산성에 불안정한 특성을 보이고 있음에 따라, 본 연구에서는 Water free base의 제형화 연구를 진행하였고, 복합되는 성분인 Asprin의 분해 산물인 Salicylic acid에 의한 제품 내 산성화 영향으로 Rosuvastatin calcium의 Stability 저하에 따른 ZD4522 (3R,5R) Lactone의 증가를 최소화 하기 위한 분리 제형의 개발과 보관 형태의 선정, 산업화를 위한 표준화 연구를 주요 사항으로 진행 하였다. 제형 개발 연구단계에서, 최초 적용된 sugar sphere를 이용한 Fluid bed coating process에 의한 제형은 Rosuvastatin calcium의 주요 안정화제로 사용되는 Di-basic calcium Phosphate의 코팅액 내 침전 현상 및 가용화의 어려움, 제형화 이후 대조군과의 약물 동등성 부적합이 발생되었다. 이는 대조군으로 사용된 약물의 초반 10분 이내 구간에서의 높은 방출률을 Fluid bed coating 공정 중, 주성분의 이탈 방지를 위해 점성을 가진 코팅기재가 사용된 시험군 약물이 동 일 시간 구간내에서 대조군의 방출율을 따라가지 못하는 문제에 의한 것이였으며, 추가적으로 고려된 Extruder를 이용한 pellet 형태의 직접 제조 형태 또한, 높은 압력에 의해 제조된 Pellet 제형의 특성 상, 대조군의 높은 초방 방출률에 근접하게 도달시키는 것은 불가함이 파악되었다. 하지만 열과 수분, 압력이 가해진 제조 공정조건 하에도 Rosuvastatin calcium 은 ZD4522 (3R,5R) Lactone으로의 분해 없이 안정화 형태를 보이는 것을 확인할 수 있었다. 이는 Rosuvastatin calcium 안정성 저하의 주요 원인으로 밝혀진 산성 조건 이외의 안정성 저하 요인을 확인하는 주요한 평가결과로 활용되었다. 대조군의 높은 초반 용출률의 근접 도달을 위해, 신규로 적용된 Multi punch를 이용한 Mini tablet 제형의 Rosuvastatin calcium은 약물 동등성 판단의 주요 기 준인 pH1.2, pH4.0, pH6.8, 물에서의 방출평가에서 대조군과 근접한 패턴을 보임에 따라, 대조군과 동등한 방출 패턴을 보이는 제형의 개발이 완료될 수 있었다. 개발된 제형의 Stability test 결과, ICH guideline의 Zone Ⅱ 보관 조건에서 가속 6개월, 장기 12개월 간 Rosuvastatin의 분해 산물인 ZD4522 (3R,5R) Lactone 과 Asprin의 분해 산물인 Salicylic acid의 양이 기준치 이상으로 증가되지 않는 제품 안정성이 확보된 제형의 개발을 확인할 수 있었다. 이는 대조군으로 사용된 일반제형과 개별 코팅된 mini tablet과의 비교 안정성 평가에서 Asprin의 경시변화에 의해 분해되는 Salicylic acid에 의한 제품 내, 산성화 영향에서도 일반 제형 대비 높은 표면적은 갖는 Mini tablet의 개별 코팅으로 넓은 외부코팅 피막을 가진 제형이 산성화에 의한 Rosuvastatin calcium의 ZD4522 (3R,5R) Lactone 분해를 최소화 시킬 수 있었던 것으로 파악되었다. 본 연구에 의해 개발된 복합제형으로 혼합처방에 따른 복약 순응도 개선은 물론 두 약물의 Target delivery를 통해 콜레스테롤 저하제는 위 내에서, 장용코팅된 혈전 억제제는 소장에서 방출되도록 조절됨에 따라, 동시 방출에 따른 위장관 내에서의 약물 상호간 반응에 의한 흡수율 저하 및 상호 부작용의 상승을 억제 하여 생체 내 약물의 효능을 유지하고, 안정성이 확보된 신규 복합제제의 개발이 가능함을 확인하였다.