TIS21에 의한 matrix metalloproteinases(MMPs) 발현 억제 연구.

Abstract

- 국문요약 -

TIS21에 의한 matrix metalloproteinases (MMPs) 발현 억제 연구. TPA inducible sequence 21 (TIS21)은 12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetate (TPA)에 의해 유도 되는 anti-proliferative family (APRO)유전자이다. 이 유전자는 mouse에서는 TIS21, human과 rat에서는 각각B-cell translocation gene-2 (BTG2), pheochromocytoma cell 3 (PC3)로 존재하는 동등 유전자이다. TIS21은DNA 수복조절인자, 배아세포 분화 기작 조절의 기능을 가지고 있으며 세포내의 전사 보조 인자, 신경세포 분화인자 및 성장억제인자, 조혈모세포 증식 억제인자로 보고된 바 있다. TIS21의 주요 기능은 세포주기를 억제하여 세포의 노화, 사멸을 유도하고 암 세포의 생성과 증식에 중요한 ROS의 생산을 감소시켜 암 세포의 전이를 감소 시킴으로써 암 억제 기능을 한다는 것이다. 또한 TIS21의 발현이 정상 조직에 비해 암 조직에서 저하되고 특히 전이된 암에서 발현 저하가 있음을 관찰한 여러 연구들이 TIS21이 암 억제 유전자로써 중요한 기능을 한다는 것을 간접적으로 증명해주고 있다. Matrix metalloproteinases (MMPs)는 zinc-dependent endopeptidase이며 세포 외 기질 (ECM)이나 세포 부착 물질 (cellular adhesion molecule) 같은 물리적 장벽들을 분해하여 암 세포의 전이를 쉽게 하고 혈관 신생성을 촉진하며 암 세포가 전이될 2차 조직의 환경을 적합하게 만드는 등, 암 세포의 성장과 전이에 중요한 역할을 한다. 따라서 본 연구는 암 전이에 중요한 역할을 하는 MMPs와 암 억제 기능을 하는 TIS21과의 상관 관계를 연구하고자 하였다. Human breast carcinoma 세포 (MDA-MB-231), human dermal fibroblasts 세포 (HDF)에 아데노바이러스 TIS21을 과발현 시켰을 때 세포의 이동성이 저해되는 것을 관찰하였고 MMP-9, 10의 mRNA발현 감소와 단백질 활성도의 감소도 관찰되었다. 이밖에 MMP-1, 2, 3, 14, 15, 19의 mRNA발현이 감소되었으며 MMPs 유전자의 promoter에 결합하는 전사인자들 중 c-Fos, PEA3의 발현 저하도 관찰 되었다. 아직 정확한 기전은 밝혀내지 못했지만 연구 결과를 통해 TIS21이 MMPs유전자의 promoter에 결합하는 전사인자의 발현을 저해시켜 mRNA 발현을 떨어뜨리며 또한 MMPs의 활성도를 조절하는 ROS를 감소시켜 단백질 활성도와 세포의 이동성을 감소시킬 것으로 예상한다. TIS21의 새로운 기능 으로써MMPs의 발현, 활성 저해제의 가능성을 제시하며 앞으로의 연구를 통해 정확한 기전을 밝혀 낸다면 의미 있는 발견이 될 것이다.

핵심어: TIS21/BTG2/PC3, MMPs의 mRNA발현과 단백질 활성도 감소, MDA-MB-231, HDF 세포의 이동성 감소.