Therapeutic Effects of Mesenchymal Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) mouse model

Abstract

근위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)은 운동 신경세포가 선택적으로 파괴되는 퇴행성 뇌질환의 하나이다. 발병 후 환자 개개인에 따라 그 진행속도에 차이가 있으나 운동신경세포가 점차 소실되면서 근력 약화와 근위축을 초래하여 언어장애, 사지위약, 급격한 체중감소, 폐렴 등의 증세를 보이다가 결국에는 호흡장애 등으로 사망하는 질병이다. ALS의 약 10%는 가족 내 일정한 유전성을 보이지만(Familial ALS, FALS), 대부분에서는 산발성으로 발병된다. ALS의 발생원인은 다른 여러 퇴행성 뇌질환에서와 같이 아직 명확하게 밝혀지지 않은 상태이다. 1993년 superoxide dismutase 1 (SOD1)의 유전자 돌연변이가 FALS의 원인 중 하나로 밝혀졌고, 이를 이용한 ALS 동물 모델이 개발되면서 새로운 치료제 연구가 활발히 진행되고 있다. 유전자 조작에 의해 돌연변이 된 사람의 SOD1을 과발현하는 ALS 모델 생쥐는 임상적으로 사람의 증세와 매우 유사하기 때문에 가장 보편적으로 사용되는 ALS 동물 모델이다. 중간엽줄기세포 (Mesenchymal Stem Cells, MSCs)는 연골세포, 지방세포, 골세포 등으로 분화하는 것으로 알려져 있으나 최근 들어 근육세포나, 간세포, 신경세포 등으로 분화 할 수 있다는 결과를 보임으로써 배아줄기세포처럼 다양한 분화능력을 가지고 있음이 밝혀졌다. 우리는 hMSCs에 뉴로제닌1 (Neurogenin1, Ngn1)을 발현시킴으로써 신경세포로의 분화를 유도하였다. Ngn1은 신경계 발생과정 동안 신경전구체에서 발현되는 bHLH 전사 인자들 중 하나로, 다른 전사인자들과 함께 신경계 분화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 선행연구를 통해 Ngn1을 발현하는 hMSCs (MSC-Ngn1)는 매우 높은 효율로 신경세포로 분화하는 것을 확인하였다. 우리는 hMSCs를 ALS 동물 모델에 이식하여 그 세포치료 효과를 확인하고자 하였다. hMSCs는 각각의 시기에 맞추어 생쥐 꼬리 정맥을 통해 이식하였다. 생쥐의 운동능력을 시험하기 위해 Extension Reflex, Rotarod, Paw Grip Endurance test 등을 수행하였다. 생후 8주된 생쥐를 사용하여 꼬리 정맥을 통해 106개의 hMSCs를 이식하였다. 꼬리 정맥을 통하여 이식한 hMSCs는 이식 후 2주 후에 확인한 결과 뇌와 척수로 이동하였음을 확인하였다. 세포를 이식 받은 ALS 모델 생쥐는 행동학적인 개선 효과 및 수명 연장 효과를 나타내었다. 조직학적인 분석 결과 척수 내 운동신경세포의 수에서도 MSC-Ngn1 그룹은 차이를 보였다. 또한 hMSCs 자체도 어느 정도의 효과를 가지고 있음을 확인하였다. 위의 결과들을 통하여 hMSCs의 세포치료 효과와 그 외의 유전자 운반체로서의 활용 가능성을 제시하였다. 앞으로 이러한 효과에 대한 메커니즘 연구가 진행되어야 할 것이다.