C57BL/6J 쥐에서 고지방식이에 의해 유도된 비알콜성지방간에 대한 SFC 약물의 보호효과

Abstract

비알콜성 지방간질환(Non-alcoholic fatty liver disease, 이하 NAFLD)은 간세포에 지방의 축적만 있는 단순 지방증과 간세포의 괴사, 염증, 간 섬유화를 동반하는 비알콜성 지방간염(Non-alcoholic steatohepatitis, 이하 NASH) 그리고 간 경변증을 포함하는 질환을 의미한다(Browning et al., 2004). 이 병증은 대부분의 선진국에서 흔히 찾을 수 있는 간질환으로 미국의 경우 2017년에 75에서 100만의 인구가 NAFLD를 앓고 있으며(Rich et al., 2018) 2017년 기준 전 세계적으로 24%의 인구가 이 병증을 가진 것으로 추산된다(Younossi et al., 2018). 지금까지 밝혀진 NAFLD의 원인은 다양하며 그 중 유전적 요인과 인슐린 저항성 및 대사질환을 제외하고 주목되는 발병원인은 고지방 및 고과당 섭취에 의한 것이다(Rinella and Sanyal, 2016). 또한 NAFLD는 단순 지방증에서 약 12-40%의 환자가 NASH로 진행(Ekstedt et al., 2006)되며 여기서 15-25%의 환자는 간 경변증으로 진행된다(Oliveira et al., 2016). 단순 지방간에서 지방간염 및 간 경변증으로 진행되는 과정은 명확히 밝혀진 것이 없으나 최근까지 밝혀진 요인 중 주목하고 있는 것이 지방산의 과도한 유입에 의한 지방 독성이다(Matteoni et al., 1999). 따라서 앞서 진행된 선행 연구를 통해 얻은 SFC(Sodium Fluorocitrate, 이하 SFC)라는 약물이 이자의 베타세포가 지방독성에 의한 세포사에 이르는 것을 막는 결과(Jung et al., 2017)를 바탕으로 이 약물을 간 세포에 적용하여 NAFLD도 개선시킬 수 있을지 확인해보았다. 먼저, HepG2 간세포에서 SFC가 지방산 유입에 의한 지방독성을 막는지 확인해 보았다. SFC는 HepG2 세포 내로 유입되는 BODIPY-C16과 지방산 유입에 의한 지방축적을 감소시켰다. 또한, SFC는 palmitate에 의해 유도되는 스트레스와 염증 및 세포사멸을 줄이는 것을 확인하였고 더불어 지방산에 의해 감소된 인슐린 신호전달을 회복시키는 것으로 확인되었다. 그리고 C57BL/6J 쥐를 15주 동안 고지방식이를 통해 NAFLD 환자 모델을 만들어 약물의 효과를 실험해본 결과 고지방식이에 의해 증가된 간 무게와 TG를 감소시켰고 염증에 관련된 발현을 줄였으며 간 손상 또한 감소시켰다. SFC는 고지방식이로 유도된 인슐린 저항성과 고혈당을 막았으며 NAFLD 관련된 모든 마커를 줄였다. 따라서, SFC는 간세포 내로 유입되는 지방산의 흡수를 저해하는 결과를 바탕으로 고지방식이에 의해 유도되는 NAFLD를 예방하는 하나의 약물로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.