에보글립틴 타르타르산염의 합성공정 최적화 연구

Abstract

당뇨병은 인슐린 분비, 인슐린 작용 또는 둘 다의 결함으로 인한 만성 고혈당증을 특징으로 하는 신진 대사 장애를 말한다. 현재까지 다양한 작용기전의 당뇨치료제가 판매되고 있으나 여러 가지 부작용으로 인해 안전한 치료제 개발에 대한 필요성은 항상 대두되고 있다. 현재까지 개발된 당뇨치료제 중 가장 각광을 받는 치료제는 DPP-IV 저해제로서, 이에 대해 지속적으로 연구한 결과 새로운 저해제인 에보글립틴 타르타르산염 (21)을 최근에 개발하였다. 개발된 화합물을 상업적으로 활용이 가능하도록 본 연구에서는 화합물 21의 안정한 결정형을 대량 합성할 수 있는 공정을 개발하고자 하였다. 먼저 화합물 21을 합성하는데 필요한 주요 중간체 2 가지 화합물에 대해 합성 공정 최적화 연구를 진행하였다. 첫 번째 주요 중간체인 아민기가 보호화된 베타-아미노산 (5)은 Boc-L-아스파트산 4-t-부틸에스테르(1)를 출발물질로하여 총 4 단계의 과정으로 합성하였다. 각 반응 단계별로 합성 수율 및 순도에 영향을 미칠 수 있는 반응 인자들에 대한 최적화 연구를 진행하였다. 그 결과로 기존의 컬럼 정제 과정을 4 회에서 1 회로 단축시키면서 전체 수율 27%인 그램 스케일을 킬로그램 스케일로 대량 합성하여도 전체 수율 38%로 크게 향상시킬 수 있었다. 두 번째 주요 중간체인 피페라지논 유도체 (10)는 (S)-메틸-2-브로모-3-히드록시프로파노에이트 (8)를 출발물질로 사용하여 2 단계로 고리화 반응으로 합성하였으나 순수한 광학이성질체의 화합물 10을 합성할 수 없었다. 이를 해결하기 위하여 먼저 거울상이성질체과잉률 (ee%)이 반응 온도와 사용하는 에틸렌디아민의 당량에 크게 의존적인 것을 확인하였고, 최적화 연구를 통하여 82.0 ~ 86.0%의 거울상이성질체과잉률 (ee%)을 가지는 순수한 화합물 10이 포함된 이성질체 혼합물을 합성할 수 있는 반응 조건을 설정하였다. 합성된 혼합물은 키랄 산을 사용한 부분입체이성질체 결정화 방법으로 순수한 광학이성질체 (≥ 99.0% ee) 화합물 10의 L-DPTTA 염 화합물 (16) 형태로 분리하여 kg 스케일로 대량 합성하였다. 최종적으로, 목적물인 화합물 21의 합성은 Cbz로 보호화된 화합물 18과 화합물 10 의 L-DPTTA 염 화합물인 화합물 16을 이용하여 커플링 반응과 탈보호화 반응으로 얻었다. 반응 안전성과 편의성을 고려하여 선택한 중간체로부터 화합물 21을 합성하는 과정에 대해 최적화 연구를 진행하여, 커플링 반응은 화합물 18을 IBCF로 반응 온도 -10 ~ 0 ℃에서 1 시간 동안 활성화를 시킨 다음 동일한 온도에서 화합물 16과 반응을 진행하고, 탈보호화 반응은 Pd/C를 사용하여 수소 압력 5 기압과 반응 온도 35 ℃에서 진행하는 것으로 반응 조건들을 설정하였다. 얻어진 조건들을 사용하여 화합물 18을 500 g 과 1.0 kg 스케일로 대량 합성을 실시한 결과, 화합물 18에서부터 화합물 21까지의 합성 수율이 각각 67%, 63%로 높은 순도 (≥ 99.0%)로 화합물 21을 대량 합성할 수 있었다. 또한, 약물의 결정형이 인체의 약리학적 활성 및 화합물의 안정성에도 영향을 미칠 수 있기 때문에, 합성된 화합물 21의 결정형 I이 가장 안정한 형태인지를 확인하였다. 결정다형 연구를 진행한 결과, 메탄올/물 용매와 트리플루오로에탄올 용매에서 fast evaporation하여 결정형 II와 III을 추가로 발견하였다. 총 3 가지의 결정형을 안정성 시험한 결과, 새롭게 발견한 합성법으로 생성되는 결정형 I 형태가 가장 안정한 결정형임을 확인하였다.